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外來(lái)與自己的DNA:先天性免疫傳感器如何識(shí)別敵人
來(lái)源:賽斯維傳感器網(wǎng) 發(fā)表于 2020/12/1

夾在兩個(gè)核小體之間的抑制cGAS(紅色和金色)的3D動(dòng)畫(huà)。圖片來(lái)源:弗里德里希·米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所

激活免疫系統(tǒng)的分子如何區(qū)分我們自己的DNA和外來(lái)病原體?來(lái)自Thom小組的研究人員與EPFL合作,破譯了DNA感應(yīng)分子與細(xì)胞自身DNA接觸時(shí)的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ),從而提供了識(shí)別自我與非自我DNA的重要見(jiàn)解。


我們細(xì)胞內(nèi)的DNA被壓縮并以染色質(zhì)的形式存儲(chǔ)在核中(DNA包裹在組蛋白周?chē),形成核小體,染色質(zhì)的基本單位)。在細(xì)胞核外的細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的DNA是觸發(fā)免疫反應(yīng)的重要信號(hào),表明存在細(xì)胞內(nèi)病原體或潛在的癌細(xì)胞。DNA傳感由cGAS進(jìn)行,cGAS是負(fù)責(zé)識(shí)別和結(jié)合裸DNA的酶。激活后,cGAS會(huì)合成環(huán)狀GMP-AMP,這反過(guò)來(lái)又會(huì)啟動(dòng)人體所謂的“先天”免疫系統(tǒng),即我們免疫系統(tǒng)的第一道防線(xiàn)。


迄今為止,人們認(rèn)為cGAS主要在細(xì)胞質(zhì)中起作用,可以檢測(cè)外來(lái)的非自身DNA(例如病毒)。但是最近的研究表明,核內(nèi)也存在cGAS。考慮到該酶可能被其自身的DNA激活,從而引發(fā)針對(duì)其自身的DNA的有害炎癥反應(yīng),這令人費(fèi)解。這項(xiàng)觀(guān)察結(jié)果引起了Thom小組的研究人員的興趣,他們使用結(jié)構(gòu)生物學(xué)作為發(fā)現(xiàn)工具,發(fā)現(xiàn)cGAS以非活性狀態(tài)存在于細(xì)胞核中。他們與EPFL的Ablasser實(shí)驗(yàn)室合作,研究了細(xì)胞中染色質(zhì)對(duì)cGAS失活的機(jī)制。


研究人員利用Thom實(shí)驗(yàn)室在低溫電子顯微鏡(cryo-EM)中的功能,得出了與核小體結(jié)合的cGAS的結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)cGAS直接與核小體的組蛋白結(jié)合。一旦與核小體結(jié)合,cGAS便無(wú)法捕獲或感知裸露的DNA的狀態(tài)被“捕獲”。然后,它也無(wú)法合成GMP-AMP并保持滅活狀態(tài)。因此,當(dāng)cGAS存在于健康細(xì)胞的核中時(shí),它會(huì)被染色質(zhì)滅活,并且不響應(yīng)其自身的DNA參與先天性免疫信號(hào)傳導(dǎo)。


Thom實(shí)驗(yàn)室的博士后兼研究的第一作者之一Ganesh Pathare評(píng)論說(shuō):“ cGAS核小體結(jié)構(gòu)為染色質(zhì)抑制cGAS提供了結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。cGAS是一種重要的蛋白質(zhì),可用于先天免疫反應(yīng)。 cGAS活性在自身免疫性疾病中也常常被誤導(dǎo),我們的研究提供了對(duì)cGAS調(diào)控以及自我DNA與非自我DNA識(shí)別機(jī)制的重要見(jiàn)解。這為今后對(duì)多種疾病的治療性干預(yù)創(chuàng)造了令人興奮的機(jī)會(huì)!


這項(xiàng)研究發(fā)表在2020年11月26日的《自然》雜志上。


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